科學也可以如此靠近

堅持真理,還是堅持謬誤?饒毅再發文否定裴鋼-淩堃論文主要結論

7月
21
2021

2021年7月21日17時 覓文拾趣

覓文拾趣

編排 | 魚兒自己

校對 | Later

來源 | 公眾號:饒毅科學

摘要

全世界生物醫學界和教科書都公認G蛋白偶聯受體(GPCR)需要七重跨膜區才能起到信號轉導的功能。

這一公認幾十年未改變,即使裴鋼-淩堃在1999年就發表論文號稱只要五重跨膜就足夠有幾乎完整的信號轉導功能。

2001年4月1日,淩堃提交給中國科學院大學被批准獲得博士學位的論文,

更是號稱只要一重跨膜就可以。

這些結果從來沒有幾個人相信。

2021年7月6日,中國科學院上海藥物研究所四個課題組合作發表論文,

實際提供了直接證據,否定了裴-淩的結論。他們發現只要突變單個氨基酸,GPCR就大大失去信號轉導的能力。其中三個氨基酸就在裴-淩去除的大片段之中。

除了這篇公開發表的論文之外,中國還有科學家直接按照裴-淩原文直接去除同樣的大片段,

發現裴-淩的五重跨膜蛋白更是沒有信號轉導功能。這一結果也有人寄給饒毅了,也提交給法院了,在此一並公布。

凡是繼續相信裴-淩的生物學研究人員,可以實名聯系饒毅,獲得中國某實驗室制備的DNA,自己親自驗證裴-淩結果到底能不能被重複。有結果或高明的想法,應該與關心科學真理的人共享,而不是幾個人在暗處秘商對付人、卻不應對科學實驗結果。這種行為不是現代科學界的正常行為。

本文分七重進行敘述。

一、裴鋼-淩堃論文明辨是非的意義

當論文涉及無關緊要的事情,是否應該搞清楚,不同的人會有不同的意見。當論文涉及重大科學概念的時候,任何嚴肅的科研工作者(不需要是達到科學家程度的科研工作者)都會認為應該搞清楚。
科學畢竟不是兒戲,不能隨隨便便。

裴鋼-淩堃於1999年在《美國科學院院刊》發表論文,聲稱G蛋白偶聯受體(GPCR)不用正常的七重跨膜,而只有五重跨膜就可以。

裴鋼-淩堃的論文要麼錯了,要麼是重大突破。

GPCR是包括中國在內的全世界生物學和醫學本科生和研究生都必修的內容。如果因為中國一篇奇特的論文,只有中國有些老師教學生其他科學家不相信的結果,就會引起問題:

是堅持真理,還是堅持謬誤?

二、上海藥物所GPCR結構專家的最新論文

中國科學院上海藥物研究所,來源於二戰前的北平藥物研究所,長期是中國最優秀的藥物研究所,我曾經兩次介紹其歷史上的優秀研究成果。雖然近年上海藥物所在某方面被很多人認為有重大失誤(不排除某些所領導人的嚴重失職),

但它目前是中國研究GPCR結構的最好的單位之一。

2021年7月6日,屬於中國科學院上海藥物研究所、國家藥物研究重點實驗室、上海科技大學生命科學與技術學院(簡稱“上海藥物所”)的研究人員,四個課題組合作在《自然 通訊》上發表論文,解析了一個GPCR的結構。

這個GPCR是CCR5,正是裴鋼-淩堃研究的兩個受體之一。數年前國外研究過這一受體的結構,但上海藥物所的結構生物學專家解析了CCR5與其自然配體(RANTES)結合的複合體結構。

上海藥物所的論文,提供的證據,可以直接否定裴鋼-淩堃的論文。

裴鋼-淩堃用的簡稱五重跨膜的CCR5,實際缺失了第一、第二跨膜區外還缺失了第三跨膜區的幾個氨基酸,缺乏了從第36位到第107位共72個氨基酸的一大段序列。

裴鋼-淩堃的論文號稱,缺失這72個氨基酸之後,CCR5在其自然配體RANTES刺激下,可以幾乎與七重跨膜一樣的(接近百分之百地)將信號從細胞膜外轉導到細胞膜內(裴鋼-淩堃的結果見她們論文的第3、4、5圖)。下圖為裴鋼-淩堃圖1的截屏,這裏補充了紅色標注,顯示上海藥物所突變的單個氨基酸的部位(Y37、W86、T105):

上海藥物所的論文首先顯示配體與CCR5的結合位點包括裴鋼-淩堃所去除區域的氨基酸(如47、83、86、105)。

這些結果的推論是,因為配體與CCR5受體結合需要這些位點,如果失去它們而不能結合,自然就談不上轉導信號。(藥物所論文第3頁:配體RANTES結合CCR5受體的多個跨膜區,包括第一、第二和第三跨膜區;藥物所論文第5頁:配體RANTES結合第二跨膜區的第86位氨基酸、第三跨膜區的第105位氨基酸;藥物所論文第6頁:配體RANTES的特定氨基酸Y3結合CCR5的第37位、第83位、第86位氨基酸)。

上海藥物所還發表結果,直接顯示去除第37位、第86位或第105位的任何一個氨基酸,都大大降低信號轉導,這一結果的文字敘述在藥物所論文第6頁,數據顯示在藥物所論文附圖8c。

而裴鋼-淩堃號稱去除含這三個氨基酸的大片段(72個氨基酸)之後,

信號轉導幾乎百分之百如正常(裴鋼-淩堃有關信號轉導的結果見其論文的圖3、4、5)。
這些結果直接表明,缺乏這些氨基酸之一就難以轉導信號,如果缺乏大段,那麼就更沒有信號轉導的可能性,

也就是說裴鋼-淩堃的結果不可能是對的。

三、以細節捍衛裴鋼-淩堃之路已被鐵的事實所阻斷

不排除有人會繼續為裴鋼-淩堃辯護(甚至出現某些作者懼怕裴鋼而不敢嚴守真理),

扭曲地辯論:去掉大片段,不一定比去掉單個位點的表現更差。

可惜,這種辯護也被事實所否定。中國已經有實驗室制備與裴鋼-淩堃一樣的大片段缺失的CCR5(同樣去除第36至第107位的72個氨基酸),也就是裴-淩的五重跨膜CCR5,

而且證明這樣的五重跨膜CCR5受體毫無信號轉導作用。

他們通過共同認識的中間科學家,把結果給我了,下圖是他們結果的截屏(圖上半部分七重跨膜的CCR5在配體RANTES刺激下可以轉導信號,圖中下半部分顯示五重跨膜的CCR5不能):

四、淩獲得博士、裴為導師的論文中一重跨膜

有趣的是,淩堃在2001年的4月1日提交自己的博士論文。論文的研究結果第一部分是其在美國發表的五重跨膜。

而博士論文還有石破天驚的第二部分結果:一重跨膜(單次跨膜)的受體信號轉導功能也基本百分之百類似與七重跨膜的受體。

如果有極少數生物學界十分糊塗或沒有良心的人敢於捍衛五重跨膜,恐怕沒有一個學過生物的敢於捍衛裴鋼指導的淩堃的博士論文中“一重跨膜”部分。

不能排除這樣的可能性:今天的裴鋼和淩堃,看到這篇批評,都不敢出來捍衛一重跨膜的結果。
事實證明,要裴鋼或淩堃公開認錯是不太可能的。但是,認識他們的人,應該私下問他們。

特別是有幾個非常積極地在院士群體中散布所謂裴鋼-淩堃已經被重複了的觀點,

他們就應該問裴鋼這個問題:一重跨膜你還相信嗎?估計曾經支持裴鋼的張曙光,現在也不敢出來支持淩/裴所謂一重跨膜有信號轉導功能的結論。

這些積極支持裴鋼的人,應該有所思考,然後決定自己是尊重科學、尊重事實、追求真理,還是小團體的江湖第一、個人關系第一。

按我對不久前入選院士的裴鋼夫人馬蘭的理解,她就不可能相信一重跨膜。她要是公開說一重跨膜、五重跨膜都是對的,我可能就會驚訝的從此永遠不再為此發聲。

繼續積極支持裴鋼的人,不應該躲在暗處秘商怎麼對付人,而應該拿出事實、按照邏輯,公開證據、以理服人。在科學的事實面前,不敢公開而秘密寫信的是違反科學基本規範。參與這種活動的人應該把自己改稱“中國江湖院生物醫學支”,以免牽連中國科學院數理化等絕大多數尊重科學的學科的人、和中國科學院生物醫學部尊重科學的那些科學家。

五、請拿出事實、拿出實驗證據

最後,如果有人不信否定裴鋼-淩堃結果的證據,甚至繼續捍衛其不可重複的結果,歡迎他們自己制備同樣的DNA,重複比較五重跨膜與七重跨膜GPCR的信號轉導功能。

因為其他實驗室給了我七重和五重跨膜CCR5(和CXCR4)的DNA,歡迎任何實名科學家、科研工作者從我這裏獲取這些DNA。獲得後,請用DNA測序驗證確實是缺乏36至107氨基酸的“五重跨膜”CCR5,然後可以自己親自或請實驗室的學生重複裴鋼-淩堃的實驗,親眼見證裴鋼-淩堃實驗結果的不可重複性。

如果不敢重複實驗,卻堅持捍衛自己的錯誤、或不顧事實堅持捍衛其他人奇特的被反複證明的錯誤,就很奇怪了。科學,難道不是依據事實、依賴可重複事實的嚴肅事情?不會有人認為科學是可以被人玩弄的兒戲吧?在什麼時間、地點、人群裏面,科學是可以被任意改變結果的兒戲?這是我們每一個科學工作者、每一個有良心的人,需要思考的問題。

六、論文引用

裴鋼-淩堃論文:

Ling K, Wang P, Zhao J, Wu Y-L, Cheng Z-J, Wu, G-X, Hu W, Ma L and Pei G (1999) Five transmembrane domains appear sufficient for a G protein-coupled receptor: Functional five-transmembrane domain chemokine receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 96:7922-7927.

上海藥物所論文:

Zhang H, Chen K, Tan Q, Shao Q, Han S, Zhang C, Yi C, Chu X, Zhu Y, Xu Y, Zhao Q and Wu B (2021) Structural basis for chemokine recognition and receptor activation of chemokine receptor CCR5. Nature Communication 12:4151.

注:本文內容來自公眾號:饒毅科學


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