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帕金森病研究重要突破!《自然》揭示新機制,為晚期治療打開大門

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2022

2022年1月13日16時

2021年11月08日 10:00

科學報綜合

  ▎藥明康德內容團隊編輯

  近日,頂尖學術期刊《自然》發表了一項臨床前研究,為帕金森病晚期患者打開了一扇通向新療法的大門。

  帕金森病是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性疾病,影響著數百萬人的健康。過去幾十年的研究指出,帕金森病患者的大腦中,釋放多巴胺的神經元不斷丟失,導致這些神經細胞調節的運動功能被破壞,由此出現動作遲緩、僵硬、難以控制的震顫等運動障礙症狀。

  左旋多巴(levodopa)是目前常用的一種藥物,用以替代多巴胺,幫助帕金森病患者減輕症狀。可是,隨著時間推移,左旋多巴變得不那麼有效,使晚期帕金森病患者的治療格外困難。

  在這項新研究中,美國西北大學(Northwestern University)的科研人員揭示了帕金森病導致運動障礙的新機制,並基於新機制的發現設計了一項基因療法,有助於提高左旋多巴對晚期帕金森病的療效。

  在以往的研究中,人們發現大腦中一小塊被稱為黑質(substantia nigra)的區域,其中釋放多巴胺的神經元是在帕金森病中率先受損的神經元。在這些神經元中,研究人員還注意到了線粒體損傷這一特征。

  線粒體相當於細胞的發電廠,是能量生產至關重要的一種細胞器。然而,線粒體損傷是帕金森病的成因還是結果,長期存在爭議。在神經科學家James Surmeier教授看來,厘清這個問題,對於開發有效的療法非常關鍵。如果證明線粒體損傷是疾病的成因,那麼設法保持線粒體的功能,有望減緩或阻止帕金森病的進展。

  為了回答上述爭議,Surmeier教授的研究團隊采用先進的遺傳學工具,構建了一種新的基因工程小鼠,通過幹擾多巴胺能神經元中的線粒體複合物I功能,使這些神經元的線粒體代謝出現問題。由於「發電廠」停工,這些細胞缺少足夠的能量,最終會耗竭死亡。

  然而研究人員發現,在線粒體受到損傷後,這些神經元出乎意料地在相對長的時間內保持完整。起初,這些神經元延伸到相鄰腦區紋狀體(striatum)的軸突減少多巴胺釋放。紋狀體失去多巴胺一直被認為是導致帕金森病運動障礙的唯一原因,然而實驗表明,僅僅是紋狀體減少多巴胺後,小鼠雖然會發生精細運動的障礙,但還不足以發生帕金森病相關的運動缺陷。

  研究人員觀察到,小鼠的這些神經元實際上還通過胞體和樹突在黑質部位釋放多巴胺,維持著特定的運動功能。一直到幾個月後,神經細胞向黑質釋放的多巴胺也越來越少,最終,軸突退化,細胞慢慢死亡。與此同時,這些小鼠表現出了人類晚期帕金森病中典型的運動障礙。

  根據上述實驗結果,研究人員總結了他們的兩項重要發現:線粒體功能受損足以導致帕金森病的發展,並且黑質失去釋放多巴胺的功能是發生運動障礙的關鍵。

  這些新發現為科學家們提供了一個新的治療目標:在黑質中補充多巴胺。研究人員設計了一種靶向黑質的基因療法,使那裏的細胞能夠把左旋多巴轉換為可利用的多巴胺。在小鼠中開展的概念性驗證實驗表明,這種療法有效提高了左旋多巴在帕金森病晚期階段的治療作用。

  Surmeier教授評論說,他們希望基於線粒體障礙建立的帕金森病新模型,可以幫助他們開發出新的檢測方法,提前5到10年診斷出帕金森病患者,從而盡早開始治療,最終幫助患者改變疾病進展。

  參考資料:

  <1> Patricia González-Rodríguez et al。, (2021) Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism·Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04059-0

  <2> Zak Doric (2021) Mice with disrupted mitochondria used to model Parkinson’s disease Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02955-z

  <3> Gene therapy boosts Parkinson’s disease drug benefits·Retrieved Nov·4, 2021 from https://news.feinberg.northwestern.edu/2021/11/gene-therapy-boosts-parkinsons-disease-drug-benefits/

  本文來自藥明康德內容微信團隊


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