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化療可能造成精子突變,甚至影響後代基因


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更新日期:2022514
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2022年05月14日 10:00

【科學快訊】

  超突變(Hypermutation),顧名思義就是相比於正常突變頻率明顯要更高的一類突變情況,它通常會以點突變的形式出現。比如癌細胞中這一現象非常常見,也是它們賴以生存的一種手段。

  在遺傳過程中,一些罕見情況下新生兒也可能出現超突變現象。根據最新《自然》的論文,桑格研究所等機構的研究人員就在對超2萬個家庭的基因分析中,發現了12個小孩擁有著異常高頻的突變,大約是常人的2-7倍。意外的是,其中大多數的超突變現象可能與父親精子中的突變增多有關。

化療可能造成精子突變,甚至影響後代基因

  像這種在父母生殖細胞,尤其是減數分裂過程發生並遺傳給下一代的突變也被稱作新生突變,即父母沒有的新突變。基因組從父母輩傳給子代時,複製錯誤率其實很低,但是不代表沒有。

  精子或卵子出現的隨機突變不能完全避免,而新生突變在60-70個左右。這種突變通常不會影響孩子的健康,但極少數的情況下仍可能造成罕見病的發生。

  影響這種新生突變發生率的因素之一是父母的年齡,父親每大一歲會額外增加2個新生突變,母親則會增加0.5個。但這不足以解釋12個新生兒中高出數倍的突變頻率。

  由於分析資料來自2萬多個英國家庭,12個孩子的比例其實並不算太高。因此,這種情況不太可能是由於常見的因素造成的,例如父母吸菸、環境汙染等。

化療可能造成精子突變,甚至影響後代基因

  在後續的分析中,研究者發現有8個小孩,他們來自父親一方的新生突變明顯超出預期,這提示他們父親提供的精子明顯造成了孩子超突變的產生,這些父親可能有著共同的特徵或者經歷。

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  透過背景資料調查,他們找到了精子突變增加和後代超突變的可能原因。這些父親在備孕之前大多數都接受過化療,3個孩子的DNA中出現了鉑類化療藥物相關的突變模式,另外還有2個孩子的父親曾接受過抗腫瘤烷化劑的治療。

  這些父親們都曾在生育之前患有不同型別的癌症,他們接受的化療藥物也以不同的形式對DNA造成了損傷。鉑類化療藥物可以破壞DNA的共價修飾,影響堿基互作。當然這些錯誤可以透過核苷酸切除修復,但是很容易造成單堿基突變。

化療可能造成精子突變,甚至影響後代基因

  這些體細胞的突變最終可能進一步提升了生殖細胞的突變率,從而讓後代產生超突變現象。研究指出,新生突變導致的嚴重遺傳疾病的機率在1/300左右,但一旦出現超突變現象,比如新生突變上升4倍,兒童患遺傳病機率就變成1/100以上了。一旦發生對任何家庭都是嚴重的打擊。

  英國劍橋大學的 John Danesh博士表示:「兒童的超突變不常見,但它會增加遺傳疾病風險。新發現對一些醫療決策有重要指導意義。」比如父親在接受化療之前,或許可以先選擇冷凍精子,減少治療對孩子的影響。

  不過,研究也指出由於樣本數量不多,似乎化療只對極少數男性的精子產生了影響,還有許多接受了化療後生育的家長,他們的孩子並沒有產生超突變。

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  研究的通訊作者Matthew Hurles 教授表示,他們需要進一步確定化療與精子突變之間是否存在因果關係,並識別哪些化療更可能產生這類影響。這對備孕指導,以及無數健康新生命的誕生有重要意義。

  參考資料:

  <1> Increased mutations in children can be traced back to mistakes in father’s sperm。
Retrieved May 11th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/952205

  <2> J。
Kaplanis, B。
Ide, R。
Sanghv, et al。
(2022) Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation。
Nature。
DOI: 10.1038/s41586-022-04712-2

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